从tdf到taf，为了更好地管理慢乙肝
2019-06-13 17:10
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来源：国际肝病网
作者：点*管
责任编辑：iiyi编辑部
[导读] aasld2018上公布了taf对比tdf治疗hbeag阳性或hbeag阴性慢乙肝iii期临床试验的144周数据[14，15]，其结论与前期48周、96周的结论[16~19]保持一致，显示taf长期用药可维持高病毒学抑制，疗效与tdf相似，用药3年无奈药发生，同时患者肾脏和骨骼的安全性优于tdf。这些结果支持taf在全球各地相继获批应用，支持taf先后获得easl指南和aasld指南等权威指南的推荐，作为慢乙肝的一线口服药物[1，2]。
2018年12月8日，吉利德科学公司宣布，富马酸丙酚替诺福韦（taf）在中国正式上市。但在此之前，有关taf的“传说”可是流传了许久，为什么它能以1/10的剂量发挥同等的疗效并且降低对肾脏、骨骼的不良影响[与替诺福韦二吡呋酯（tdf）相比]，它的肝脏靶向机制如何理解？在韦立得的上市会上，taf的发明人，吉利德科学全球研发执行副总裁，williamalee博士回顾了taf的研发历程。从这个历程中，我们看到了科学家们只求更好的决心。
发现问题--tdf的肾损伤缺点
tdf具有强效抗病毒作用和高耐药基因屏障，作为当前各大指南推荐的慢乙肝一线口服药物在全球广泛应用[1，2，3，4]。来自tdf全球iii期临床试验的结果显示，慢乙肝患者长期应用tdf治疗，在有效抑制病毒的同时，可带来肝组织学的改善，肝纤维化、肝硬化逆转，炎症消退[5]。同时，tdf还作为抗hiv鸡尾酒疗法中的重要组分发挥作用。
尽管tdf的整体安全性很好，但有报道显示，其在少部分患者中可引起肾损伤，包括急性肾功能衰竭和范科尼综合征（伴有严重低磷血症的肾小管损伤）[6]。另外，tdf与骨密度下降和骨代谢生化标志物水平的增加相关，提示与对照物相比，骨周转增加。因此，在应用tdf时，尤其是在高危人群中，应注意监测肾功能和骨密度[2]。
为什么tdf会存在骨骼和肾脏的安全隐患呢？这要从其机制说起。tdf和taf都属于无环核苷酸类似物，是替诺福韦（tfv）的前体。无环核苷酸类似物具有独特的、有利的细胞内药理作用，这使得它们相对于核苷类似物具有体内药效显著、给药间隔时间长以及安全性更好的优点[7]。
tfv本身几乎不被胃肠道吸收，因此通过酯化、成盐成为tdf或taf后才可以被人体吸收利用。tdf和taf在被肠道吸收进入人体后，在肝细胞内水解、磷酸化，转化成为二磷酸替诺福韦（tdf-dv）发挥抗hbv的活性作用。外周的tfv通过肾小球滤过和近端小管细胞主动分泌清除，是tdf引起肾脏损伤的主要原因。
思考问题--如何改进tdf
要减少药物引起的肾损伤，归根结底是减少替诺福韦在外周的暴露。解决这个问题的途径包括两方面：一方面，提高替诺福韦前体药物在血浆中的稳定性，优化细胞内的代谢，从而提高细胞内的药物浓度；另一方面，则是降低细胞外的药物浓度，减少药物对肾脏骨骼的影响。
解决问题--结构的改进带来全新的特性
经过对大量分子实体药物的筛选和测试，经过反复的失败、尝试、权衡，十几年后，lee博士及同事终于获得了taf[8]。
taf通过被动扩散和主动摄取（通过两个肝吸收转运蛋白--有机阴离子转运多肽1b1和1b3，oatp1b1和oatp1b3）两种方式进入肝细胞[9]，被动扩散是进入肝细胞的主要机制。进入肝细胞后，taf主要由羧酸酯酶1(ces1)水解，组织蛋白酶a在其活化中起次要作用。taf主要经粪便排泄，不到1%经肾脏排泄。
高血浆稳定性
taf具有高蛋白结合率（80%）；其体外血浆半衰期达90min，达tdf的200倍（0.4min），在血浆中更稳定[7，10]。
高细胞内浓度
靶向递送至肝细胞和外周血单核细胞。taf能通过多个步骤被肝细胞有效地摄取和活化，使肝细胞内维持高浓度的活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐（tfv-dp）。在犬体内的药代动力学研究表明，肝脏能高效摄取taf，摄取率约65%[11]。这与oatp1b1和oatp1b3在肝细胞的表达有关。
鉴于以上特征，taf与tdf相比，有着显著更低的替诺福韦（tfv）cmax、更高的分布容积和更长的消除半衰期和显著改善的组织分布[12，13]。25mg或更少剂量的taf与300mg剂量的tdf相比，剂量不到1/10，全身暴露减少90%以上，而肝细胞中抗病毒活性成分tfv-dp的浓度却达到5倍以上，抗病毒作用相似。
全球iii期临床试验证实其疗效和更好的肾脏、骨骼安全性
aasld2018上公布了taf对比tdf治疗hbeag阳性或hbeag阴性慢乙肝iii期临床试验的144周数据[14，15]，其结论与前期48周、96周的结论[16~19]保持一致，显示taf长期用药可维持高病毒学抑制，疗效与tdf相似，用药3年无奈药发生，同时患者肾脏和骨骼的安全性优于tdf。这些结果支持taf在全球各地相继获批应用，支持taf先后获得easl指南和aasld指南等权威指南的推荐，作为慢乙肝的一线口服药物[1，2]。
结语
从tdf到taf，结构上的一个变化带来了巨大的进步。这使得taf具备更好的血浆稳定性，能直接靶向递送至肝脏，使得在较低剂量时即可达到相似的抗病毒活性、全身暴露减少，因此肾脏和骨骼毒性下降。将来，我们希望能通过固定的疗程取得乙肝的临床治愈、甚至是病毒学治愈（清除cccdna甚至是整合的病毒基因片段），在未来的新治疗手段中，taf或许会作为基础用药继续发挥作用[20]。希望以此为起点，有朝一日慢乙肝的治疗和丙肝一样，每天一片药物，短期内治愈。
参考文献
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