快讯丨taf治疗4年的肝细胞癌发生率低于tdf
2019-06-13 20:52
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来源：国际肝病网
作者：点*管
责任编辑：iiyi编辑部
[导读] 5月17日，在第十届全国疑难及重症肝病大会上，我国香港大学司徒伟基教授交流了一项大会发言《在2项大型3期研究中，使用富马酸丙酚替诺福韦（taf）或富马酸替诺福韦二吡呋酯（tdf）治疗长达4年的慢性乙型肝炎患者中肝细胞癌的发生率和临床特征》[1]，研究显示两种药物治疗后患者的肝细胞癌发生率不同，富马酸丙酚替诺福韦（taf）组在数值上更低（但无统计学意义）。详细内容介绍如下。
5月17日，在第十届全国疑难及重症肝病大会上，我国香港大学司徒伟基教授交流了一项大会发言《在2项大型3期研究中，使用富马酸丙酚替诺福韦（taf）或富马酸替诺福韦二吡呋酯（tdf）治疗长达4年的慢性乙型肝炎患者中肝细胞癌的发生率和临床特征》[1]，研究显示两种药物治疗后患者的肝细胞癌发生率不同，富马酸丙酚替诺福韦（taf）组在数值上更低（但无统计学意义）。详细内容介绍如下。
试验设计
2项大型全球3期研究共纳入了1298例初治或经治慢性乙型肝炎患者，将其随机分配（2：1），分别给予富马酸丙酚替诺福韦（taf）25mg，每日一次，或富马酸替诺福韦二吡呋酯（tdf）300mg，每日一次治疗。最初计划双盲阶段为期3年（144周），随后开放标签，所有患者给予富马酸丙酚替诺福韦（taf）治疗至第8年（第384周）。约40%的患者在第96周时开放标签，接受了富马酸丙酚替诺福韦（taf）治疗。
主要研究结果和发现
治疗4年期间，共有16例患者发生肝细胞癌，富马酸丙酚替诺福韦（taf）组7/866例（0.8%），富马酸替诺福韦二吡呋酯（tdf）组9/432例（2.1%），p=0.062。其中，双盲阶段有10例患者（0.8%）发生肝细胞癌：富马酸丙酚替诺福韦（taf）组4/866例（0.5%），富马酸替诺福韦二吡呋酯（tdf）组6/432例（1.4%）（p=0.092），图1。
图1.双盲阶段两个治疗组的肝癌发生率
总体来看，发生肝细胞癌的患者多为男性、年龄较大、亚洲人、hbeag阴性和基因c型，绝大部分为经治患者（仅1例除外）。大多数患者有肝硬化和（或）fibrotest评分提示有进展期纤维化或肝硬化。两个治疗组发生肝细胞癌患者的基线特征基本相似，但富马酸替诺福韦二吡呋酯（tdf）组患者有肝硬化病史者更多，且发生肝细胞癌的中位时间较短。
双盲阶段发生肝癌的这10例患者在治疗96周时多数（60%）都检测不到病毒（hbvdna＜29iu/ml），但仅有1例（10%）患者的转氨酶（alt）水平正常（按美国肝病学会2016标准，正常值为男性＜30u/l，女性＜19u/l），如图2。
图2.双盲阶段发生肝癌的患者的治疗应答
开放标签阶段，富马酸丙酚替诺福韦（taf）组和富马酸替诺福韦二吡呋酯（tdf）组各有3例患者发生肝细胞癌，富马酸替诺福韦二吡呋酯（tdf）的3例肝细胞癌均发生于开放标签[换用富马酸丙酚替诺福韦（taf）]后48周内。这些患者在治疗48周时病毒水平都已转阴，但直到治疗96周，也仅有1例患者转氨酶水平恢复正常。
结论与讨论
乙肝抗病毒治疗的终极目标之一是减少肝癌的发生，因此不同口服抗病毒药物治疗后，肝癌的发生率是否存在差异，一直是临床关注的话题。在刚刚结束的easl年会上，我国香港学者，报告了一项大样本研究[8]（样本量近三万例），数据显示，富马酸替诺福韦二吡呋酯（tdf）治疗后的肝癌风险低于恩替卡韦治疗。
图3.中国香港研究富马酸替诺福韦二吡呋酯（tdf）和恩替卡韦（etv）治疗的5年肝癌累积发生率
而本研究提示，富马酸丙酚替诺福韦（taf）治疗治疗4年的肝癌发生率在数值上低于富马酸替诺福韦二吡呋酯（tdf），无统计学意义。
越来越多的研究提示，不同的口服抗病毒药物其降低肝癌风险的作用存在差异。这种差异与hbvdna和hbsag的水平进一步下降有关，同时也与alt复常，特别是在治疗早期的alt复常相关[9~11]。alt早期复常与肝硬化、肝癌风险显著下降可能相关。本研究双盲阶段，尚有40%发生肝细胞癌的患者hbvdna没有达到29iu/ml，90%的肝癌患者转氨酶异常（aasld标准男性<30u/l，女性<19u/l），表现出与其他研究一致的趋势。与富马酸替诺福韦二吡呋酯（tdf）相比，富马酸丙酚替诺福韦（taf）治疗可取得更高的alt复常率（图4）。
图4.全球iii期试验中富马酸丙酚替诺福韦（taf）与富马酸替诺福韦二吡呋酯（tdf）治疗后的复常率
总之，我国是肝癌大国，其中85%以上的肝癌与乙肝感染有关[12]。预防和减少乙肝患者发展为肝癌，是减轻我国肝癌疾病负担的重要举措。临床有必要对这一问题加以重视，开展更多的实践和研究，从而更好地指导临床用药，力求将乙肝患者的肝癌风险降至最低。
参考文献：
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